中国临床药理学与治疗学2011Mar;16(3)

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或L型钙通道的电导,某些(如茴拉西坦、奥拉西坦)则为 氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)受体的激动剂。

2 拉西坦 类促智药概况

拉西坦 类是促智药的主要代表,第一个 拉西坦 类促智药吡拉西坦的开发是由GiurgeaC

于1964年完成。正是由于吡拉西坦的出现,才促使促智药概念的提出。 拉西坦 类化合物属于吡咯烷酮类,它们的分子结构中都含有 吡咯烷酮,可视为 氨基丁酸(GABA)的环状衍生物。此外, 拉西坦 类促智药具有较显著的立体异构特异性,结构上的细微差别即会导致药理活性的显著改变。例如,乙拉西坦的S 对映体具有抗癫痫活性,而R 对映体则无;奥拉西坦S 对映体的药理活性明显强于R 对映体。

自从第一个 拉西坦 类促智药吡拉西坦诞生以来,人们大约合成了1600个吡咯烷酮类化合物,有超过300个被不少于十家制药企业用于临床前或进一步的研究,其中不乏已经通过临床试验并成功上市者,较好的例子包括吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦、左乙拉西坦等。国内外对此类化合物的研究已经超过三十年,早期研究重点多集中于其所谓的促智作用,后来转向中风后神经保护和抗惊厥抗癫痫作用。研究人员运用了不同的动物模型,评价了此类药物对学习记忆的改善作用,许多实验取得了令人满意的效果。此外,还评价了它们对缺血缺氧以及其他损伤引起的脑损害的神经保护作用。 拉西坦 类药具有抗癫痫作用的主要是左乙拉西坦,它是通过抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N型钙通道发挥作用。左乙拉西坦虽然不直接作用于GABA受体,但能通过解除负性变构抑制剂对GABA能和甘氨酸能神经元的抑制,从而间接发挥增强中枢抑制的作用。

尽管人们对 拉西坦 类促智药的作用机制进行了广泛而深入的研究,但仍未找到被普遍接受的占主导地位的作用机制,不同的 拉西坦 类促智药有着不尽相同的作用方式。然而,绝大多数对胆碱能功能存在影响,但这种胆碱能作用较复杂。吡咯烷酮和GABA结构上的相似性,曾经引起人们对其GABA能作用的研究兴趣。然而,此类化合物鲜有对GABA受体产生实质性作用(奈非西坦除外),对1型腺苷受体和 阿片受体也无亲和力。此类药物中的某几个(如左乙拉西坦、奈3 奥拉西坦

奥拉西坦(oxiracetam)原料药于1974年由意大利史克比切姆公司(ISF)首先合成,口服制剂

于1987年首次在意大利上市,注射剂于1990年首次在韩国、意大利注册上市。胶囊剂于2003年在国内首次上市,商品名为健郎星;注射剂于2005年在国内首次上市,商品名为倍清星。该药化学名4 羟基 2氧 1 吡咯烷乙酰胺,它与吡拉西坦在化学结构上的区别在于,其是在吡拉西坦的羰基 位引入一个羟基,形成一个手性中心(见图1)。

图1 吡拉西坦和奥拉西坦化学结构式

3.1 药效学

3.1.1 药理作用 实验研究表明,对于正常动物、老年动物以及多种物理化学因素诱导的学习记忆障碍动物,奥拉西坦均能改善或提高它们的学习记忆能力;对于雌性CD 1小鼠,在孕期直至分娩前给予奥拉西坦,其子代在学习记忆实验(放射性迷宫实验、主动回避实验)中的表现明显强于对照组。此外,奥拉西坦还能够对抗缺血缺氧引起的脑功能障碍,改善由于脑血管损害引起的脑代谢障碍,具有一定的神经保护作用。3.1.2 作用机制

3.1.2.1 对中枢胆碱能系统的影响 皮层和海马的胆碱能通路在学习记忆等认知功能中发挥着重要作用,有研究显示,皮层乙酰胆碱(Ach)含量是去甲肾上腺素(NA)和5羟色胺(5 HT)的十倍以上。因此,有学者认为,Ach可能是神经认知的主要调节因子。基础和临床研究均表明,胆碱能功能障碍与认知功能减退存在着必然联系。例如,阿尔茨海默病患者前脑存在着广泛的胆碱能神经元丢失,抗胆碱能药物(如东莨菪碱)能够引起动物和人的学习记忆障碍。此外,老年啮齿类[5-6]