查阅相关文献资料,进行分析、归纳和总结,探讨丹皮酚在药理作用、药动学、药物制剂等方面的最新研究进展情况。

综　　述

丹皮酚的研究进展

张荣发

(重庆医药高等专科学校　400030)

　　摘　要:查阅相关文献资料,进行分析、归纳和总结,探讨丹皮酚在药理作用、药动学、药物制剂等方面的最新研究进展情况。

关键词:丹皮酚;药理作用;药动学;药物制剂

中图分类号:R979.1文献标志码:A　　丹皮酚(paeonol,简称Pae),又称牡丹酚,主要是从萝摩科植物徐长卿Cynanchumpaniculatum(Bunge)Kitagawa干燥根或全草和毛茛科芍药属植物牡丹PaeoniasuffruticosaAndr.、芍药P.lactifloraPall.的根皮中提取分离出来的一种活性成分,是一种小分子的酚类化合物,呈白色针状结晶,其分子量为

166.17,分子式为C9H10O3,化学名称为22羟基242甲氧基2苯乙酮,味苦、辛,微溶于水,能随水蒸气挥发,溶于乙醇、乙醚、丙

酮、氯仿、苯和二硫化碳。现将丹皮酚在药理作用、药动学和药物制剂方面的研究进展作一综述。

1　药理作用

1.1　抗癌作用　丹皮酚是一个药理活性广泛、高效、低毒的药

物。丹皮酚具有较强的抗癌活性,对人大肠癌的抗癌活性,主要是通过阻滞人大肠癌HT229细胞细胞周期中S期向G2/M

期的转变过程,减少有丝分裂,并引起细胞凋亡,也可能是通过作用于bcl22和bax基因来诱导肿瘤细胞的凋亡[1]。丹皮酚对人食管癌具有较强的抗癌活性,杨震等[2]采用噻唑蓝(MTT)体外试验法和灌胃给药体内抗肿瘤试验,光镜及电镜观察各组的肿瘤组织的形态学变化,应用末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端标记(TUNEL)法测定细胞凋亡指数,结果用药组凋亡指数较对照组明显增加,结果显示丹皮酚在体内外具有抑制人食管癌Eca2109细胞增殖及诱导其凋亡作用。以不同浓度的丹皮酚、顺铂和两药联用处理人食管癌Eca2109细胞,采用MTT法测定药物对体外培养的人食管癌Eca2109细胞增殖的抑制作用,应用两药相互作用指数(coefficientofdruginteraction,CDI)进行联合用药分析,结果丹皮酚与顺铂联合应用时,丹皮酚能明显提高顺铂对Eca2109细胞的增殖抑制作用,有显著的协同杀伤作用,结果表明丹皮酚与顺铂联合应用具有明显的协同抗食管癌Eca2109细胞增殖的作用。丹皮酚作用后的人脑胶质瘤细胞株U251发生核浓缩和凋亡小体的出现,作用各时段肿瘤细胞周期均表现为S期细胞比例上升,G0/G1期细胞和G2/M期细胞比例下降,表明细胞周期阻滞是引起肿瘤细胞凋亡的主要原因,诱导细胞凋亡可能是Pae抗胶质瘤细胞增殖的重要机制之一。丹皮酚能显著抑制人肝癌细胞株SMMC27721和Bel27404细胞增殖的作用,其机制可能是通过抑制PI3K通路,增强诱导其凋亡有关。为了增加丹皮酚的水溶性,在保持原来的药理作用不变的情况下,常将丹皮酚制备成磺酸钠盐,丹皮酚磺酸钠不仅本身具有明显的增强机体免疫功能,而且丹皮酚磺酸钠注射液联合化疗药物介入治疗肝癌有明显的协同抗肿瘤作用,同时也能因剂量减少而降低常规化疗药物的不良反应,从而改善患者的生活质量,保证化疗的顺利进行,是一种安全有效,值得推广的药物。

1.2　止痛消炎作用　丹皮酚磺酸钠注射液在促进骨折愈合方

文章编号:167128194(2008)182110202

面疗效显著,它能降低骨折局部毛细血管通透性,减少炎症渗出,促进局部血运的恢复,同时可减少炎症组织中的PGE2的

含量,达到止痛消炎的效果。

1.3　降低胆固醇作用　用丹皮酚600mg/kg与山楂黄酮300mg/kg配伍具有明显的降低胆固醇作用,丹皮酚、山楂黄酮

配伍后降脂效果好于单用,尤以2∶1的剂量配伍后有协同作

用,降脂作用更显著,其作用机制可能与两者协同减少氧自由基的生成,清除过氧化物,保护士生物膜有关。

1.4　其他药理作用　丹皮酚还具有增强免疫力作用、抗菌作

用、镇痛作用和抗心律失常、抗缺血再灌注性损伤、抗动脉粥样硬化等心脑血管作用。丹皮酚的毒性较低,对小鼠iv、ip、ig给药后48h,其LD50分别为196、781、3430mg/kg。大鼠亚急性毒性试验表明注射Pae磺酸钠125～375倍于临床应用剂量,无明显蓄积毒性和引起胃肠道溃疡等不良反应[3]。

2　药动学研究

给正常小鼠一次性按50mg/kg灌胃(ig)Pae后,用HPLC

法检测不同时间间隔血药浓度,血药浓度2时间(C2t)数据在计算机上经DASver1.0程序软件拟合,进行自动房室模型的判别及药动学参数的计算,结果显示正常小鼠灌胃(ig)Pae后,体内药动学过程符合单室模型一级吸收,药物进入体内迅速分布,代谢消除也较快[4]。将家兔随机分组分别灌胃徐长卿水煎液6mg/kg,肌肉注射丹皮酚注射液0.96mg/kg,采用HPLC法测定不同时间间隔的血药浓度,运用3P87药动学程序计算药动学参数,结果表明丹皮酚在家兔体内能快速分布并消除,家兔灌胃给药后符合一室开放模型,肌注后符合二室开放模型,两种给药途径丹皮酚的体内药动学过程不同,肌肉注射明显优于灌胃给药[5]。丹皮酚在肠道各部位的吸收速率按空肠、回肠、十二指肠、结肠顺序下降,药物在肠道内的吸收呈现一级吸收动力学过程,其吸收机制为被动扩散,丹皮酚在大鼠小肠全长都有良好吸收,结肠部位吸收速率很小,丹皮酚的吸收半衰期为1～2h,因此,丹皮酚适宜设计成为缓释制剂[6]。3　药物制剂研究为了提高丹皮酚的临床效果,不断提高其制剂的质量,采用不同的方法将丹皮酚与β2环糊精制成包合物,再将其制成各种剂型,这是丹皮酚制剂未来发展的一个重要方向。采用沉淀法制备丹皮酚2β2环糊精包合物,丹皮酚与环糊精形成物质的量之比为1∶1的包合物,薄层层析图谱显示,丹皮酚被β2环糊精包合前后的主成分没有发生变化,包合物的DSC图谱与丹皮酚、丹皮酚β2环糊精混合物的图谱差异具有显著性。包合物中丹皮酚在0.1mol/L盐酸溶液、水和pH值6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度及体外溶出速率均显著提高,包合物能显著减少对胃黏膜的刺激性。用8倍量于丹皮酚的β2(下转第112页)