微卫星：基因组分布，假定功能和突变机制

You-Chun Li*, Abraham B. Korol, Tzion Fahima, Avigdor Beiles and Eviatar Nevo

摘要：

微卫星，又称简短***重复序列，在整个基因组中有大量分布并表现出较高水平的多态性。SSR的遗传进化机制尚不明了存在争议。在这里我们试图总结与SSR在基因组编码区与非编码区的分布和功能重要性方面能够获得的相关数据。大量证据表明SSR在基因组中的分布并非随机的。至少部分SSR座位长度的延伸或收缩是受选择的，这有可能是因为他们影响了染色质的组织，基因活性的调控，重组，细胞的周期，错配修复系统。本文同时讨论了SSR的两种可能突变机制——复制滑动和重组，以及他们在SSR变异中的相互作用。

基因组的微卫星（simple sequence repeat；SSRs），1～6bp的核苷酸基序重复，在目前已分析过的所有生物基因组中都能检测到它的分布，而且它的频率通常比单纯依靠碱基组成的预测要高(Tautz & Renz 1984; Epplen et al. 1993)。Bell认为SSRs在整个基因组的丰度和长度分布可能来源于非偏移的一步随机移动（single-step random-walk） 过程。一些学者认为SSRs是在选择上呈中性的序列随机或近似随机的分布在整个真核生物基因组中(Schlötterer & Wiehe 1999; Schlötterer 2000)。Bachtrog et al. (1999)检测到一个重要的AT含量与(AT/TA)密度之间的正相关关系，表明SSR的起源发生是一个随机的过程。但是，他们也发现在他们分析的 Drosophila melanogaster. SSRs连续序列中有39％不是随机分布的。

最近的文献中关于SSR进化解释也存在争议。大量的研究已经积累了关于与等位基因大小限制相关(Garza et al. 1995; Dermitzakis et al. 1998; Samadi et al. 1998; Li et al. 2000c; 2002a)的SSR结构类型和功能重要性(reviewed in: Kashi et al. 1997; King et al. 1997; Kashi & Soller 1999; King & Soller 1999; Gur-Arie et al. 2000)方面的数据。尽管如此，但是SSRs一般被认为是在进化上呈中性的DNA标记(e.g. Tachida & Iizuka 1992; Awadalla & Ritland 1997; Schlötterer & Wiehe 1999)。这些争议需要更多SSR功能重要性的证据并证明关于基因组SSRs进化重要性的综合讨论。一种方法是试图从定性即功能对中性的角度来分析SSR变异现象，这并不适合这一问题。实际上，如果这个问题从定量上而不是定性上系统阐述，SSR变异的相对解释可能就没有根本的冲突。关于SSRs和他们的多样效应方面有丰富的证据证实了这一方法。 目前的综述集中在以下几个方面： SSR在基因组编码区和非编码区的分布；(ii) 进化重要性和SSR基因组分布的动态学；(iii) SSR在基因表达和遗传紊乱，染色质组构，细胞周期和DNA代谢过程中的效应/功能；(iv)复制滑动和DNA复制机制与重组对SSR突变的相对作用。 SSR在非编码DNA中占了很大的比例而在蛋白质编码区却相对稀少。例如，在54个植物物种中发现的所有101个单－，双－，四－核苷酸SSRs都在非编码区。在7个真核生物进化枝即accharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, Schizosaccharomyces pombe, Mus, Drosophila, plants, and primates所有类型的SSRs（从单－到六－核苷酸重复）大多数（与随机分布相比）都在基因组的非编码区(Wang et al. 1994). Morgante et al. (2002)报道除三核苷酸和六核苷酸外的所有SSR在六个植物物种（Arabidopsis, rice, soybean, maize, and wheat）中的25762个预测的蛋白质编码序列中的频率要明显的少于非编码区。在Japanese pufferfish, Fugu rubripes的基因组中，6042个SSRs中有11.6％能在蛋白质编码区中检测到(Edwards et al. 1998)。这是因为对编码区的移框突变有负选择作用(Metzgar et al. 2000)。以前，在fungi, protists, prokaryotes, viruses, organelles, plasmids and humans的基因组中发现三元SSRs在编码区和非编码区有相似的分布类型。但是，与疾病相关的三元重复大多是在人类基因组的编码区发现的。同样Morgante et al. (2002) 最近发现三元SSRs在上述六个植物物种中编码区的频率加倍，这是因为突变压力以及对特异单核苷酸延伸。一些三元阵列在长时期内并不是广泛保守的即使他们形成了蛋白质编码序列的一部分，因为长三元重复在减数分裂或配子形成时是不稳定的。